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皮肤细菌就能产生抗癌分子!人体微生物又现“必杀技”,而且只杀癌细胞

2018-03-20 16:33:09 0 业界资讯 | , ,

你知道吗?在你我身体住着一群群我们肉眼看不到的微生物,而它们不单单只是寄住,它们也为我们的身体健康贡献良多。

目前许多研究显示,这些居住在人体的共生微生物群对于健康的重要性,特别是提供协助宿主免疫防御系统,进行免疫调节。这些正常菌群不但不会对人体造成伤害,往往还与人体存在互惠关系。例如,肠道中的共生菌不但可以帮助消化、代谢药物,甚至合成维生素。

已经有愈来愈多的团队投入共生微生物群的研究,试图了解微生物之间,或是宿主与微生物之间的相互关系,以厘清共生微生物在人体生物学中所扮演的角色。

最近,科学家们又发现了微生物的一个新功能:抑制肿瘤生长。

加州大学圣迭戈分校(University of California, San Diego)的 Richard L. Gallo 研究团队发表在 Science Advances 期刊的文章中表示,由人体皮肤上常见的表皮葡萄球菌分泌的一种物质,能够有效抑制肿瘤生长,有望成为预防皮肤癌的特效药。

这种物质名为 “6-N-hydroxyaminopurine” (6-HAP),是一种类似抗生素、可以抑制微生物生长的抗菌分子。 

其实,不光光是肠道,我们的皮肤上也共生了各式各样的微生物菌种。例如主要的表皮葡萄球菌和人葡萄球菌,以及出现在生病皮肤上的金黄色葡萄球菌等等。

我们的皮肤也和这些微生物群有着许多交互作用,皮肤表面的湿度、温度、酸硷值,以及人体自己制造的抗菌分子等等环境因子,都会影响这些微生物的生长,而这些微生物同时也分泌不同的化学物质,以维持或是破坏皮肤的平衡。

尽管微生物与宿主皮肤功能的交互机制尚未完全被了解,但是在这次的成果中,科学家们仍然收获了意想不到的发现。

意外的发现

Gallo 团队一直以来都在研究这群在人体皮肤上共生的葡萄球菌们,试图理解它们的共生型态,分析它们如何影响皮肤健康。

在一次实验中,他们从健康人体皮肤分离出不同的葡萄菌菌种,并针对这些菌种的抗菌活性进行了检验。然后,团队惊喜地发现,独特的表皮葡萄球菌菌株居然能够分泌出抗菌物质 6-HAP。更重要的是,这种抗菌物质竟然能够对抗导致咽喉炎及猩红热的 A 型链球菌,抑制 A 型链球菌的生长,且剂量愈多,抑制效果愈好。

6-HAP 这个新发现,充分体现了微生物对维护人体健康的重要性。

具体而言,6-HAP 的抗菌机制类似于抗生素,而抗生素杀菌的机制可大致分为四种,包括抑制或调控参与细菌细胞壁的生成、DNA 代谢与修补、蛋白质合成的酵素活性,以及直接破坏细菌的细胞壁。

图丨6-HAP (上) 与腺嘌呤 (下)

当研究人员检验 6-HAP 的抗菌机制时,他们发现, 6-HAP 的分子型态与 DNA 的重要成分之一——腺嘌呤——的结构类似。也正是由于形态类似,6-HAP容易被细胞误认为自己的DNA来使用,这就导致了细胞最终无法形成正确的 DNA 结构。而当 DNA 无法被复制时,细胞便无法继续生长及增生。

就像当你想买高筋面粉,但误认标签而买到低筋面粉,最后连馒头也做不出来了。

实验数据也证明,6-HAP 确实能够抑制 DNA 的复制。这项结果无疑提供了另一种阻止癌细胞生长复制的途径。

癌细胞与正常细胞不同,其控制细胞分裂的机制失常,造成癌细胞无限生长,侵犯周遭正常组织,甚至透过血液或淋巴循环系统,转移到身体其他部位。癌症的药物治疗方法,不外乎是通过干扰细胞生长周期,设法让癌细胞停止复制分裂,阻挡癌细胞继续蔓延扩张。6-HAP 具有阻碍 DNA 复制的潜能,恰巧符合癌症药物原则。

图丨表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)

令人兴奋的是,当研究人员分析不同肿瘤细胞株,包括黑色素瘤与淋巴瘤等癌细胞的 DNA 合成速率时,发现 6-HAP 也能阻碍这些肿瘤细胞的 DNA 合成,抑制肿瘤细胞继续复制增生。

6-HAP 就像其他用以治疗血液恶性疾病及实体肿瘤的药物一样,通过干扰细胞生长复制过程,遏止细胞生长,进而阻挡不同种类癌症细胞的增殖。

但 6-HAP 的好处还不仅限于上述情况。

这名“猛将”只杀癌细胞!

理论上,6-HAP 会对所有细胞作用,无论是癌细胞或正常细胞,都会被杀死。

然而,实验证明,6-HAP 并不会抑制健康皮肤细胞的生长,也就是说健康细胞能够存活下来,只有癌细胞会被杀死。

这其实也是很合理的结果,因为分泌 6-HAP 的表皮葡萄球菌,或是与表皮葡萄球菌和平共生的健康人体,必须具有对 6-HAP 的抵抗力,否则 6-HAP 就像是双面刃一样,伤了敌人也伤了自己。

图丨正在进行细胞分裂的癌细胞

研究人员推测,正常细胞可以代谢掉 6-HAP,所以 6-HAP 对正常细胞没有作用,而癌细胞缺乏代谢 6-HAP 的机制,使 6-HAP 只能对癌细胞造成毒性。

为了更进一步了解,研究人员发现,正常的皮肤细胞拥有比较多一种叫做 mARC(mitochondrial amidoxime reducing components) 的酵素,能够将 6-HAP 转化为能被细胞利用的腺嘌呤,进而消除 6-HAP 的细胞毒性,使细胞能够继续合成 DNA,进行生长与复制。

为了证明这一猜想,研究人员抑制了正常细胞 mARC 的基因表现,使正常细胞变得与癌细胞一样,缺乏能代谢掉 6-HAP 的酵素。结果是,此举的确降低了正常细胞的存活率,证明了 6-HAP 对细胞的毒性取决于细胞本身是否能代谢掉 6-HAP。

由于癌症细胞缺乏使 6-HAP 失去毒性的能力,因此 6-HAP 对癌症细胞具有特异性。利用这个特点, 6-HAP 未来可望发展为癌症靶向治疗方法。

最后,为了要试验 6-HAP 的安全性,以及抗癌效果能否应用在生物体上,研究人员将 6-HAP 注射进健康小鼠体内后,小鼠的体重、血球数量、肝功能皆无显著改变,因此被认为是安全无毒的。

图丨受到 6-HAP 治疗的小鼠 (右),肿瘤数量明显较少

而当注射 6-HAP 到得到黑色素瘤的小鼠体内后,相较于没有接受 6-HAP 注射的小鼠,其恶性肿瘤大小减少了超过六成。这些实验都证明 6-HAP 是安全且有效的抗癌物质。

既然 6-HAP 如此大有可为,我们能运用在哪种癌症上呢?

由于 6-HAP 是从人体皮肤上的共生微生物所制造分离出来的,研究人员推测 ,6-HAP 能保护宿主,免于皮肤癌的形成

研究人员在两组无毛的健康小鼠背上,涂抹与一般人体皮肤含量相当的菌株培养液,一组为能制造 6-HAP 的表皮葡萄球菌,另一组则无法制造 6-HAP,同时将两组小鼠暴露于高强度的紫外线下。

他们发现,没有 6-HAP 保护的小鼠,肿瘤的发病率与数量都很高,而受到 6-HAP 保护的小鼠,发病率与数量明显较低。

仍需更多研究

然而,6-HAP 确切的机制仍有待验证,目前也尚未证实 6-HAP 对皮肤以外的细胞没有毒性,未来还需要更多研究来确定治疗效果。但微生物与人类之间的相互作用确实为我们打开了无数大门。

过去有其他研究结果表示,当微生物群相改变,便有可能促使癌症发生。此概念与这次的研究结果相似,由于与人体共生的微生物具有抑制肿瘤生长的潜力,提供天然保护作用,所以当微生物生态失衡时,人体便会失去此种保护机制,从而面临健康风险。

其实,早在 2010 年,Gallo 团队已经证实,某些葡萄球菌菌种会制造能与宿主产生的抗菌素合作的蛋白质,共同保护宿主对抗感染性病原体,例如表皮葡萄球菌所制造的 phenol-soluble modulins 能够特异性的杀死金黄色葡萄球菌或是 A 型链球菌。

也有更多的研究显示,某些与人体共生的葡萄球菌能够藉由削弱发炎反应、促进皮肤免疫 T 细胞的生长、增加抗菌素的分泌等等机制,协助宿主的免疫防御系统。

另外,在 2017 年,Gallo 团队分析异位性皮肤炎病人的微生物群相时,发现缺乏能合成不同抗菌素的有益葡萄球菌的病人,较容易受到金黄色葡萄球菌的感染,使病情加重。而人体临床试验也看到,当重新导入这些有益菌种,能直接减少金黄色葡萄球菌菌落生成。

这些发现暗示了微生物菌落能够帮助宿主防卫,包括抑制肿瘤生长。未来希望这项突破性的研究发现,可以应用在人类临床试验上,期望有更多的研究能帮助了解微生物与人体的共生系统,并带来医疗上的应用。

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